広報誌 SOUTHERN CROSS

 








放射線治療のブレークスルー

夢のがん治療「BNCT」とは  


BNCTとは、中性子とホウ素との反応を利用して、正常細胞にあまり損傷を与えず、 ホウ素薬剤を選択的に取り込みやすいがん細胞のみを死滅させる治療法です。 がん細胞と正常細胞が混在する悪性度の高い脳腫瘍などの難治性がんに対して、 特に効果的と考えられています。

医学はもとより、物理学、薬理学、化学の最新の知識を応用して実現されるBNCTは、 いわば現代科学の集大成。今回の治験では、加速器型中性子源と薬剤の安全性、 有効性が試されています。

2015年9月に南東北BNCT研究センターに着任した廣瀬勝己医師は、理学部で 物理化学を専攻し、その後医学部に進んだという経歴の持ち主。

前職の弘前大学では、放射線腫瘍医として臨床のかたわら、再発がんに対する 放射線治療の臨床研究と基礎生物学研究を平行して行ってきました。

「今までの研究過程がBNCTにつながっていて、とても役立っていると感じています。 今回の治験によってBNCTの有効性が確認されて臨床応用が進み、より効果的な治療が 実現できるようになることを願っています」と語る廣瀬医師。BNCTの治療効果を さらに高めるためには、腫瘍に取り込まれるホウ素薬剤の「細胞選択的」 と呼ばれる性質を高める研究開発が欠かせない、と言います。

まったく新しい原理に基づくBNCTとはどのようながん治療か。また、その可能性とは。 廣瀬医師にお話をうかがいました。








放射線治療のブレークスルー

夢のがん治療「BNCT」とは
Boron Neutron Capture therapy


BNCTの原理について

BNCTの原理

BNCTは、これまでとまったく次元の違う革命的な放射線治療と紹介されることが多いのですが、 どのような点が新しい治療法なのでしょうか。

BNCTとは、Boron Neutron Capture Therapyの略称で、ホウ素中性子捕捉療法と訳されます。

中性子は体内を通り抜けやすい性質を持っているのですが、それを体内の腫瘍部分に蓄積したホウ素と 反応させます。つまり、ホウ素と中性子が体内の細胞レベルで核反応を起こすようにしてあげるのです。

すると、放射線、つまりアルファ粒子(α粒子)やリチウム粒子 (Li粒子)の粒子線がそこから出てきます。

粒子線が出るということになりますから、これは粒子線治療の一種です。しかし、これまでのものと違って、 体の外側から照射するわけではないのでまったく原理の違った新しい治療法と言えるのです。

このアルファ粒子、リチウム粒子は、9マイクロメートル(㎛・注1) という非常に短い距離でしか飛びません。

細胞一個の大きさが20マイクロメートルから40マイクロメートルという大きさですから、 そこで生じる粒子線は一個の細胞の中でしか飛ばない、ということになりその細胞だけにしか影響を与えません。

ですから、ホウ素という物質が、腫瘍(注2)組織、腫瘍細胞内だけに集まって いれば、その腫瘍組織、腫瘍細胞だけを治療できるわけです。

つまり、原理的に言えば、BNCTは正常組織に影響を与えず、腫瘍細胞だけを治療できる画期的な治療法、 ということになります。



薬剤開発の重要性

すると、腫瘍細胞だけがホウ素を取り込むようにする仕組みが重要になるということでしょうか。

いかにホウ素の薬剤を腫瘍の細胞だけに届けるか、ということですね。

BNCTの治療が開始されてからこれまで、二つの薬剤が用いられてきました。

まず一つが、今回の治験にも出てくるBPAと呼ばれる薬剤です。

これは、ボロノフェニルアラニンといって、通常のフェニルアラニンという化学物質に、 ホウ素の原子が1個入ったようなアミノ酸製剤です。

腫瘍細胞は、正常な細胞に比べてアミノ酸の取り込みが非常に活発な性質がありますから、 このアミノ酸の製剤も腫瘍に取り込まれやすいわけです。

そうした腫瘍組織の代謝の特徴を利用し、BPAが腫瘍だけに取り込まれて集積したところに 中性子がやってきて反応することで、BNCTの治療が実現します。

腫瘍細胞選択的に、と言うのですが、腫瘍細胞と正常細胞との間にBPA薬剤で違いを つけてあげるのです。それによって、BPAというホウ素の薬剤を取り込んだ腫瘍だけが 治療できることになります。

もう一つ、これまでに使われてきた薬剤には、BSHというものもあります。

BSHは、分子の中にホウ素原子を取り込ませたドデカボロンという化合物の薬剤です。

この分子は、BPA薬剤のようにアミノ酸などの代謝を利用するのではなくて、 腫瘍の中に生えてくる血管などから入り込みやすい(透過しやすい)という性質があり、 それを利用しています。

透過していった物質は、腫瘍の組織、細胞と細胞の間の組織の間隙、隙間に溜まりやすく、 その結果として受動的に腫瘍の細胞の中に取り込まれます。

こうした薬剤を用いていかに治療するか、というのがBNCTの非常に重要なポイントです。

どのような薬剤が開発されるかによって、腫瘍に対する効果が変わってきますから、今後、 より良い薬剤が開発されれば、それだけ大きな治療効果も期待できるようになるわけです。


(注1)…マイクロメートルは、㎛で表されます。1㎛は、1ミクロン。0.001ミリメートルに あたります。

(注2)…がんを意味する言葉として、腫瘍、または、悪性腫瘍を用いています。




治験とその二つの目的

治験について

治験は何を目的に、いつ頃まで行われるのでしょうか。

今回の治験(注3)には二つの目的があります。

治験薬としてのBPAの有効性を試すことと、中性子源と言いますが、治験機器としての 加速器型中性子照射機器の有効性を試すことです。

治験は2016年1月から始まりました。

当センターでの治験は、京都大学原子炉実験所の原子炉での再発脳腫瘍、再発頭頸部がんについての 治験第一相の結果を受けた第二相試験として行われています。

治験とは、基本的には治療実験です。

未承認の薬剤や治療機器に対して、第一相試験がその安全性を確認するステージであり、 第二相からは、その有効性を確認していくことになります。

この第二相試験を終えることによって、安全性、有効性が確認されると、厚生労働省の審査があり、 その結果、治験薬、治験機器が、ようやく医薬品や医療機器として承認される、という流れです。

ですから、当センターにおける今回の治験は、BNCTがまさに医療として発展していくための 重要な第一歩となるわけです。

現在行われている治験は、脳腫瘍に関するものです。

患者登録がなされ、治療が行われて、その後観察の期間が持たれることになります。

頭頸部の腫瘍に関しては、2016年の7月以降に開始されます。当院で行うのは、 やはり第二相試験です。口腔外科領域を含めた再発頭頸部がんが対象です。

脳腫瘍と同じように、患者登録、治療が行われ、やはり観察の期間があって、 その有効性が確認されることになります。


治験の目的① 治験薬について

治験薬については、今回の治験でどのようなことが行われるのでしょうか。

薬剤のBPAはさきほども説明しましたが、BNCTの治療をするキーポイントになります。

原子番号5番のホウ素(注4)は、自然界に広く存在します。 このホウ素元素には、質量数10(10B)と 質量数11(11B)の2つの同位体が存在しますが、中性子と反応するホウ素は 質量数10(10B)のものです。

しかし、それは自然界に集中して存在していません。

そのため、このホウ素を高純度で濃縮させる技術が必要になるのですが、今回の治験に参加する ステラファーマという製薬会社がその技術を持っており、濃縮されたホウ素10Bを用いたBPAを薬剤として 開発するにあたって、今回の治験でその有効性を確かめることになります。

ただし、この薬剤はアミノ酸製剤ですから、必ずしも、そのBPAが純粋に腫瘍選択的かと言うと、 そうではないんですね。腫瘍細胞だけでなく、正常細胞にも一部は取り込まれてしまいます。

ただし、腫瘍と正常組織とのBPAの濃度差は、およそ2・2倍あれば治療可能域に達するとされています。

ですから、だいたいの腫瘍が、その濃度差を活かすことができるので、治療可能ということになるのですが、 さらにこの濃度比をどうやって改善させていくのかは、今後の薬剤開発の鍵です。

BNCTは、原理的には細胞選択的であり、つまり正常細胞を傷つけず、腫瘍細胞だけを選択的に 殺傷することが可能になる治療と言えるのですが、そのためにもより良い薬剤開発に期待が寄せられているのです。


(注3)…治験については、下表をご覧ください。

(注4)…ホウ素(ボロン boron)とは、原子番号5番、周期表の第2周期、13属 に位置する元素で、原子記号Bで表されます。


治験の目的② 加速器型中性子源

病院設置型の加速器中性子源は「世界初」ということですが。

加速器型の中性子照射装置も画期的な開発です。

BNCTは2012年まで、原子炉で発生させた中性子を用いる方法でしか治療ができませんでした。

そこで、2005年から京都大学と住友重機械工業との共同研究による加速器型の照射装置の開発が進められ、 世界で初めて加速器による中性子(注5)の生成に成功しました。

2008年には京大原子炉実験所の隣に中性子源として加速器が導入され、2015年9月までその有効性、 安全性及び安定性などが検討されてきました。

当センターの加速器は、そのプロトタイプと呼ばれるもので、京都大学のものと基本的には同じものであり、 基本性能は同等です。病院設置型としては世界初になります。

機器そのものは、すでに京都大学のもので基本性能がチェックされています。

当センターでは、基本性能値の確認試験を2014年の12月に終了していますが、それをもって 京都大学の機器と同等の性能であることが確認されています。

南東北BNCT研究センターとしては、その後もシステム全体について独自に安全性などの チェックを進めてきました。

治験での電流値は、京都大学の装置で行われたのと同じ1ミリアンペアで行うのですが、 治験が終わった後の一般診療に向けて、電流値を上げる性能向上の開発も行ってきました。 その目的は、治療のための照射時間を短縮するためです。

施設そのものの制限値は2ミリアンペアとなっており、安全性を担保した上で、性能向上を目指しています。


(注5)…中性子とは、原子核を構成する





BNCTの対象疾患と可能性について

治験の対象疾患と、 その後の適応拡大に ついて

BNCTの対象疾患は、将来的には拡大していくのでしょうか。

現在対象としているのは難治性とされる、治療の選択肢のないような腫瘍です。

南東北BNCT研究センターとしては、治験を行った後、その結果が出るまでの間にも、 今後BNCTの治療の適応となり得るようなケースについて、その安全性、有効性を確認するような 試験を開始していければと考えています。

社会の要請などもありますから、このおよそ3年という治験の期間を有意義に使っていきます。

では、どのような疾患が対象として考えられるか、と言うと、BNCTの機器で発生する中性子の飛程距離、 つまり中性子が飛んで有効である範囲は、だいたい6センチくらいですから、その範囲が治療できる領域です。

これは現在の機器の出力、電流量によれば、ということなのですが、体の表面から6センチくらいと考えると、 治療の対象となるのは、体の深部ではなく、表在性の腫瘍になります。

難治性疾患の表在性の病変と呼ばれるものです。一例を挙げれば、皮膚の病変のうちの悪性疾患、 悪性黒色腫が臨床適応と考えられます。

これまで、BNCTによる悪性黒色腫の臨床試験は、京都大学の原子炉で行われてきました。 ですから、新たに開発された加速器型の機器としてはその経験、成績が出ていないことになります。 そのため、新たに臨床試験が必要になりますから、当センターでも悪性黒色腫の治験を行うことになるかと思います。

ほかに、女性の乳がんがあります。難治性の炎症性の乳がんもBNCTの適応になる可能性があります。

あとは、肉腫と呼ばれるがんです。骨肉腫などは、適応になる可能性が高いと考えられています。

今回予定している治験の対象ではなくても、これらはその他の可能性として考えられるものです。

各疾患について臨床試験を行い、適応を拡大していくことが必要になります。


BNCTの可能性について

廣瀬先生は放射線腫瘍医として、BNCTにどのような可能性をお考えでしょうか。

私は放射線腫瘍医ですから、腫瘍全般が専門です。血液の腫瘍を除けば、固形の腫瘍は全部が対象となります。

大学理学部卒業後、弘前大学医学部に進み、医師になりました。青森県には陽子線治療施設などは ありませんでしたから、通常のリニアックを用いた放射線治療や、高精度の放射線治療である定位放射線治療、 強度変調放射線治療に携わってきました。

総合南東北病院には医学物理士の資格を持つスタッフが7名くらいいますが、弘前大学には、 そうした専門のスタッフがいませんでしたから、放射線技師と二人三脚で、線量分布など物理学的な要素も 検討しながら治療を進めてきました。

臨床や研究の対象としているのは、再発の腫瘍です。

一般に放射線治療は、再発した組織に当てていい線量の制限があるので、以前に放射線治療をした方ですと、 なかなか治療にならないことが多いのです。また、腫瘍に放射線を当てると必ずまわりの組織にも当たってしまいますから、 副作用を考えると治療できないケースもあるわけです。

それに対して、BNCTは細胞選択的であり、正常な組織に放射線を当てずに腫瘍の細胞だけに当てることが できるわけですから、非常に大きな治療のメリットがあります。

陽子線も含めてこれまでの放射線治療は体の外側から照射する治療でしたが、BNCTはまったく原理が違います。 ですから、放射線治療のブレークスルーになる可能性が非常に高いのです。

そのためには薬剤が腫瘍にだけ取り込まれるという選択性をいかに高めるかが重要になります。 薬剤の開発です。それなくして、BNCTの原理である腫瘍細胞選択的ということはあり得ない、と言えるでしょう。




BNCTをめぐる現状と将来について


BNCTの現状

国内におけるBNCTはどのような状況にあるのでしょうか。
また、治験には、ほかの研究施設や医療機関も参加するのでしょうか。

BNCTの研究を牽引してきた京都大学の原子炉は、現在停止しています。再稼動は簡単ではなさそうです。

国立がん研究センターは新しくBNCTの施設を建設したのですが、まだ調整中です。よって、 現段階でBNCTの治療ができるのは、京都大学にある加速器型の照射装置と、そのプロトタイプである 南東北BNCT研究センターの装置しかない、という状況です。

ですから、当センターでの脳腫瘍の治験には、国立がん研究センターと大阪医科大学が参加しています。

ただし、大阪医科大学の患者さんは京都大学原子炉実験所への紹介となり、当センターでは、 国立がん研究センターと総合南東北病院の患者さんに関して治療を行うことになっています。

今回の治験全体としては、約3分の2の患者さんについて、当センターで治療を行うことになると考えています。



将来におけるBNCTの臨床応用について

将来的には、BNCTとほかの標準治療との併用や追加治療なども行われるようになっていくのでしょうか?

BNCTの治療効果は、薬剤が腫瘍組織にどれだけ届くかにかかっています。

しかし、腫瘍組織の中にある細胞は、非常に不均一であり、薬剤が組織に流れていく血流の程度も不均一です。

腫瘍が局在する場所や、腫瘍組織の中でも、薬剤の取り込みには違いがありますし、同じ環境であっても、 代謝を滞らせるような細胞もあります。

自分が増殖してがん細胞を生み出す幹細胞と呼ばれるものには、薬剤をうまく取り込んでくれないものが あることも分かってきています。

ですから、BNCTの治療によって腫瘍が一気に縮小する効果は期待できるのですが、現在のところ、 どうしても腫瘍細胞が残ってしまう可能性があります。

その残存した細胞に対して追加で治療をすることが、次に大事になってきます。

通常の放射線治療の場合には、根治を目指す強い放射線をかければ手術はできなくなってしまいます。

しかし、BNCTは正常組織をそこまで痛めつけないので、その後の治療として手術ができたり、 さらに陽子線治療を追加できるメリットもあります。

抗がん剤治療も含めて、言わば、現状でのBNCTの弱点を克服するための方法ですが、 そうした臨床応用もこれから進んでいくはずです。



PETを用いたBNCTの治療効果予測

PET(ペット)を用いることによって、BNCTの治療効果を事前に予測する研究も進められているそうですが。

BNCTの治療は、薬剤がどの程度腫瘍細胞に取り込まれているかが治療効果を左右します。ですから、 事前に薬剤の取り込みの状態が分かれば、治療効果を予測できることになります。

こうした視点から、現在、PETを利用して薬剤の取り込みの状態を把握しようという研究が進められています。

これは、FBPA—PETと言って、BNCTで用いるBPAの薬剤に特殊な工夫をした薬剤を用いて PETで撮影する検査です。

腫瘍細胞への薬剤の取り込みが、画像で確認できます。

もしも取り込みの悪いところがあれば、腫瘍細胞が残存しやすく、再発の可能性が高いと考えられますから、 事前に追加治療を計画することが可能になります。

悪性腫瘍の診断や治療計画をする上で、大変有意義なものです。

当センターでは、南東北創薬サイクロトロン研究所という施設を建設し、独自に検査薬剤を合成する サイクロトロンという機器を導入して、この薬剤を用いたFBPA—PET検査を進めていこうという 構想も計画しています。

総合南東北病院はPET—CTも充実していますし、検査実績やノウハウも蓄積されていますから、 こうした検査を導入しやすい環境が整っています。


総合病院にBNCTが導入される意義

南東北BNCT研究センターが、総合南東北病院に隣接して誕生したことは、治療を受ける側からも 大きなメリットのように思えますが。

この研究を進めてきた京都大学原子炉実験所は、医療機関ではありません。

もしも隣に病院があれば、患者さんを受け入れて治療するということもできたかもしれません。

原子炉では、患者さんへの照射というその場限りの治療ということになってしまいますが、 病院だとそういうことはまずあり得ないわけですね。

やはり病院設置型で、治療の前日などに入院してもらい、さらに治療後も体調や症状に合わせて 入院も可能であり、その後も通院できるのが理想的であって、本来そうあるべきだと思います。

総合南東北病院に隣接して当センターが誕生することは、そのかたちが実現するということでもありますから、 大いに意義のあることだろうと考えています。


BNCTの治験を受けるためには?

今後、治験でBNCTの臨床試験を受けたいという患者さんは、どこに相談をすればいいでしょうか?

総合南東北病院を受診して相談していただいて決定するのが、一番早いと思います。 それはセカンドオピニオンというかたちでもかまいません。

また、各大学病院や大きな病院の診療科には、当院から治験に関してその概要を説明しておりますから、 大学病院などを受診していただいた際に、「BNCTの治療があると聞いたのですが」、と問いかけて いただければ、治療が可能かどうか、ご判断いただけると思います。

南東北BNCT研究センターは、病院に設置された世界で初めての加速器型BNCT治療施設です。 全国的にも注目されていますから、治験が成功すると、BNCTの治療が一気に、爆発的に広がる 潜在性が高いのです。

ですから、難治性がんに苦しんでいる患者さんのためにも、この治験をぜひ成功させたいと考え、 スタッフ一同努力しているところです。


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